Em 1495, na lateral do Hospital, foi construída sob autorização papal uma Capela, que em 1510 se consagrou como Igreja Matriz Nossa Senhora do Pópulo, vindo a ser classificada como Monumento Nacional em 1910. Uma das maiores curiosidades desta obra é a capela-mor assentar sobre uma nascente termal. Construída com estilo quinhentista e laivos góticos ainda patentes, tem no topo da única nave existente, um escudo régio e tríptico de pintura claramente quinhentista onde é possível identificar vários episódios da Paixão de Cristo. As paredes laterais estão revestidas por azulejos padrão, em azul e amarelo, mandados instalar pela Rainha D. Luísa de Gusmão.
Ainda no interior, destaque para a pia baptismal, de planta octogonal, em forma de cálice e profusamente rendilhada, cuja autoria foi atribuída a Pêro e Filipe Henriques, os escultores da antiga pia da Sé Velha de Coimbra, hoje presente na Sé Nova. No exterior, o destaque vai para a torre sineira, ostentando gárgulas de teor zoomórfico e duas esculturas quinhentistas, personificando o Anjo Gabriel e a Virgem da Anunciação. Junto à torre sineira, encontra-se a entrada para o Museu do Hospital e das Caldas, assente no antigo Palácio Real, onde se pode descobrir muito das origens da cidade e a sua evolução em simultâneo com o Hospital Termal. Foi exactamente aqui que foi estreado o Auto de S. Martinho, de Gil Vicente, numa representação para a Rainha D. Leonor.